癌细胞“偷走”B细胞独门绝技!康奈尔科学家首次证实,癌细胞竟能启动基因变异“死亡豁免”程序,逃避放化疗的追杀丨科学大发现

时间:2019-10-19 10:30:01 来源:赣商网 当前位置:小布丁线报 > 优惠 > 手机阅读
癌细胞“偷走”B细胞独门绝技!康奈尔科学家首次证实,癌细胞竟能启动基因变异“死亡豁免”程序,逃避放化疗的追杀丨科学大发现

近几年,科学家在乳腺癌[1],肺癌[2]和胶质细胞瘤[3]等实体肿瘤中发现一个奇怪的现象:BCL6基因表达水平升高

你可能正在寻思,一个基因高表达对癌细胞而言,有什么可奇怪的。

这个BCL6真不一般,它可是B细胞的守护神

说起B细胞应该无人不知无人不晓。它是人体免疫系统中重要的“军工厂”,负责生产抗体精准打击威胁到人体健康的敌人。

不过对于第一次来犯的敌人,人体内原有的B细胞一般是不能生产精准打击的抗体的。

为了生产适配新敌人的抗体,B细胞必须求变,这个求变的过程有个很霸气的名字——体细胞超突变[4]。从名字你应该就能感受到B细胞体内基因突变有多么剧烈。

癌细胞“偷走”B细胞独门绝技!康奈尔科学家首次证实,癌细胞竟能启动基因变异“死亡豁免”程序,逃避放化疗的追杀丨科学大发现

生产抗体的B细胞

(图源:V. ALTHOUNIAN, SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE)

只有通过这种“核裂变”式的基因突变,人体才能生产出数百万种不同的新抗体,这些新抗体里面总有那么一个可以精准高效打击新入侵的敌人。

此处,我想我们必须得给B细胞鼓掌。

如你所见,我在描述B细胞的体细胞超突变时,使用了“核裂变”这个词,那么这个过程的危险程度就可想而知了。

实际上,这并不难理解。

总体而言,基因突变其实是少利多害的。体细胞超突变的危险性更高,因为这个过程中还存在基因片段的缺失、插入、重组等,很容出现基因组不稳定,导致B细胞“出师未捷身先死”

这就好比一个武林高手在闭关修炼一门高深莫测的武功,很可能在修炼的过程中全身经脉尽断,一命呜呼。

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三种不同肿瘤组织病理切片(图源:weill.cornell.edu)

所以,很多高手闭关修炼的时候,都会找一个高手在一旁陪伴,一旦出现异样,好有人及时出手相救。

BCL6就是B细胞“修炼”体细胞超突变过程中的守护神。

有BCL6在,B细胞就可以耐受快速增殖过程中的体细胞突变,氧化应激等不利因素[5-7],而免于一命呜呼。

不过如果BCL6过于热情也不是好事儿,如果B细胞在体细胞超突变过程中,出现重大问题,“走火入魔”癌变了,BCL6还护着B细胞的话,最终就会发展成弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)[8]。

在DLBCL中,由于染色体易位或其他增强表达或功能的突变存在,BCL6常常被组成型表达[2]。因此,BCL6一直被认为是淋巴瘤特异性致癌基因。

其他组织的细胞没有B细胞这种高危行为,因此在进化的过程中,这套保护机制一般只在B细胞中执行。

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弥漫性大B细胞淋巴瘤(图源:imagebank.hematology.org)

近日,来自康奈尔大学医学院的Leandro Cerchietti和Ari M. Melnick团队证实,实体肿瘤从B细胞那里,把BCL6守护通路“偷学”去了。这些实体肿瘤的癌细胞让BCL6高表达,帮助它们克服化疗,放射或其他癌症治疗引起的DNA损伤带来的死亡危机[9],进而对上述治疗产生耐药性

奇点糕不得不违心地夸癌细胞一句,“它们实在是太聪明了,竟然能把BCL6用的恰到好处”

该研究还表明,只要特异性阻断BCL6,癌细胞的小算盘就失效了,本来耐药的癌细胞立马被相关药物秒杀

放疗和化疗是治疗癌症的三驾马车之二,岂能让癌细胞放肆。

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Leandro Cerchietti(图源:weill.cornell.edu)

Cerchietti等在实体瘤中证实这个现象,基于一个合理的假设。

深入分析弥漫性大B细胞淋巴瘤与BCL6的关系之后,他们发现BCL6发挥作用与细胞内的应激反应关系密切,因此他们推测BCL6表达可能在某种程度上与实体瘤中的应激反应相关

这时研究人员想到了热休克因子1(HSF1)。HSF1是应激反应的主要调节因子,它控制许多应激蛋白的表达[10]。HSF1暴露于各种应激源后有助于维持体内平衡,所以它与细胞适应恶性表型有关[11]。在几种肿瘤类型中已发现HSF1表达增加,并且HSF1耗竭会导致细胞活力降低,以及对化学药物更加敏感[12,13]。

总之,上述种种,让研究人员猜测,实体瘤对放化疗的耐受,可能是HSF1感受应激条件,然后调节BCL6高表达实现的

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BCL6的表达水平与肿瘤预后之间的关系

基于以上假设,研究人员做的第一件事儿就是分析预后不良的实体瘤患者体内,HSF1和BCL6表达的相关性。结果如他们所料,二者之间的关系密切。

在临床治疗预后差的患者群体中,BCL6的高表达伴随着HSF1的高表达。而且他们还证实,HSF1和BCL6是直接相互作用的关系,确实是HSF1驱动了BCL6的表达。

研究人员还发现,高表达HSF1和BCL6的癌细胞之所以不怕放化疗导致的DNA损伤,其中一个原因与高表达的BCL6抑制了TOX的活性有关。因为这个抑制作用会促进癌细胞加速修复放化疗导致的DNA损伤

“了解这种机制非常重要,因为你可以使用药物来抑制BCL6,”Cerchietti说[14]。 “这是许多癌症的共同机制。当使用放疗,化学疗法或其他损害DNA的疗法时,联合使用BCL6抑制剂会增强治疗效果。”

确实如Cerchietti所言,当研究人员抑制BCL6的活性之后,损伤DNA的化学疗法的抗癌效果确实增强

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BCL6的高表达与HSF1相关

在文章的结尾,奇点糕还想告诉大家的是,实际上BCL6这个保护机制在脊椎动物中是非常保守的。这主要是由于在生命诞生的早期,那些率先从水里上岸活动的生物都失去了水的保护,直接暴露于有各种会导致DNA变异物质的环境中。

在BCL6的加持保护下,生命体得以在地面生存。随着地面环境日渐适宜生存,只有会发生体细胞超突变的B细胞还保存着BCL6这个保护机制

没想到的是,从上个世纪开始,人类开始用放射线和损伤DNA的化学药物治疗癌症,癌细胞意外地又将造物主赐予的这个古老的保护机制启动了,以对抗人类的威胁

真是兜兜转转,转转兜兜。

编辑神叨叨

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参考资料:

[1].Walker S R, Liu S, Xiang M, et al. The transcriptional modulator BCL6 as a molecular target for breast cancer therapy[J]. Oncogene, 2015, 34(9): 1073-1082. DOI:10.1038/onc.2014.61

[2].Deb D, Rajaram S, Larsen J E, et al. Combination Therapy Targeting BCL6 and Phospho-STAT3 Defeats Intratumor Heterogeneity in a Subset of Non-Small Cell Lung Cancers[J]. Cancer Research, 2017, 77(11): 3070-3081. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-15-3052

[3].Xu L, Chen Y, Dutraclarke M, et al. BCL6 promotes glioma and serves as a therapeutic target[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2017, 114(15): 3981-3986. DOI:10.1073/pnas.1609758114

[4].https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1987/press-release/

[5].Dent A L, Shaffer A L, Yu X, et al. Control of Inflammation, Cytokine Expression, and Germinal Center Formation by BCL-6[J]. Science, 1997, 276(5312): 589-592. DOI:10.1126/science.276.5312.589

[6].Ye B H, Cattoretti G, Shen Q, et al. The BCL-6 proto-oncogene controls germinal-centre formation and Th2- type inflammation[J]. Nature Genetics, 1997, 16(2): 161-170. DOI:10.1038/ng0697-161

[7].Fukuda T, Yoshida T, Okada S, et al. Disruption of the Bcl6 Gene Results in an Impaired Germinal Center Formation[J]. Journal of Experimental Medicine, 1997, 186(3): 439-448. DOI:10.1084/jem.186.3.439

[8].Hatzi K, Melnick A. Breaking bad in the germinal center: how deregulation of BCL6 contributes to lymphomagenesis[J]. Trends in Molecular Medicine, 2014, 20(6): 343-352. DOI:10.1016/j.molmed.2014.03.001

[9].Tharu M. Fernando, Rossella Marullo, et al. BCL6 Evolved to Enable Stress Tolerance in Vertebrates and Is Broadly Required by Cancer Cells to Adapt to Stress[J]. Cancer Discov, 2019, 9(5) 662-679. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-1444.

[10].Akerfelt M, Morimoto R I, Sistonen L, et al. Heat shock factors: integrators of cell stress, development and lifespan[J]. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2010, 11(8): 545-555. DOI:10.1038/nrm2938

[11].Whitesell L, Lindquist S. Inhibiting the transcription factor HSF1 as an anticancer strategy[J]. Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2009, 13(4): 469-478. DOI:10.1517/14728220902832697

[12].Dai C, Whitesell L, Rogers A B, et al. Heat Shock Factor 1 Is a Powerful Multifaceted Modifier of Carcinogenesis[J]. Cell, 2007, 130(6): 1005-1018. DOI:10.1016/j.cell.2007.07.020

[13].Zhao Y, Liu H, Liu Z, et al. Overcoming Trastuzumab Resistance in Breast Cancer by Targeting Dysregulated Glucose Metabolism[J]. Cancer Research, 2011, 71(13): 4585-4597. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-11-0127

[14].https://news.weill.cornell.edu/news/2019/05/blocking-ancient-stress-gene-may-aid-cancer-treatment

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本文作者丨BioTalker

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